Được tin quân Xiêm có ý định sang Gia Định hoành hành, đầu năm 1785 nghĩa quân Tây Sơn tiến vào đóng quân ở Mỹ Tho do Nguyễn Huệ đứng đầu. Sau khi nghiên cứu tình hình, Nguyễn Huệ quyết định chọn đoạn sông Rạch Gầm – Xoài Mút làm trận địa quyết chiến với giặc.

Bố trí xong trận địa, mờ sáng ngày 19 / 1/ 1785, Nguyễn Huệ dùng mưu nhử quân địch vào trận địa mai phục. Thủy binh ta từ Rạch Gầm, Xoài Mút và cù lao Thái Sơn đồng loạt xông thẳng vào đội hình địch đang xuôi theo dòng nước.

Tất cả thuyền chiến địch đều bị đánh tan, gần 4 vạn quân Xiêm chết tại trận, chỉ còn vài nghìn tên  sống sót theo đường bộ chạy về nước. Nguyễn Ánh thoát chết, sang Xiêm lưu vong.